Darmkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen weltweit, an der immer mehr junge Menschen erkranken. Trotz des Fortschritts in der Chirurgie und der Entwicklung zielgerichteter biologischer Krebsmedikamente ist diese bösartige Erkrankung für rund zehn Prozent aller krebsbedingten Todesfälle in den westlichen Industrienationen verantwortlich. „Diese Zahl verdeutlicht, dass neue Therapieansätze und Wirkstoffe bei der Behandlung von Darmkrebs benötigt werden“, sagt Prof. Dr. Jörg Fahrer, der mit seiner Arbeitsgruppe im Fachbereich Chemie an der TU Kaiserslautern forscht.

Das Team um Fahrer setzte für die Untersuchungen den Wirkstoff Devimistat ein. „Dieser leitet sich von der natürlich vorkommenden Verbindung α-Liponsäure ab und hemmt zwei wichtige Stoffwechselenzyme im sogenannten Citratzyklus“, so Fahrer. Hierbei handelt es sich um einen zentralen Stoffwechselkreislauf in den Mitochondrien, der essentiell für die Energiegewinnung der Zellen ist.

Im Rahmen der von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Studie kam eine Vielzahl von Darmkrebsmodellen zum Einsatz – angefangen von etablierten menschlichen Darmkrebszellen über Kurzzeit-Kulturen aus Darmkrebspatienten bis hin zu Mausmodellen und sogenannten Darmtumor-Organoiden. Hierbei handelt es sich um künstlich hergestellte, Organ-ähnliche Mikrostrukturen. Ermöglicht wurde dies durch eine enge Zusammenarbeit mit Wissenschaftlerinnen und
Wissenschaftlern der Universitätsmedizin in Mainz und in Rostock sowie den Universitäten in Konstanz, Gießen und Marburg.

Zunächst hat das Forschungsteam gezeigt, dass Devimistat in allen eingesetzten Darmkrebszellmodellen unabhängig von deren genetischen Veränderungen gleich wirksam war, während gesunde Darmzellen wenig beeinträchtigt wurden. „Wichtig war für uns, dass wir diese Befunde mit Hilfe von Organoiden aus der gesunden Darmschleimhaut sowie von Darmtumoren bestätigen konnten,“ erläutert Philipp Demuth, Doktorand in der Arbeitsgruppe von Jörg Fahrer. Zusammen mit Dr. Carina Arnold, die ebenfalls in der Arbeitsgruppe zu diesem Themenkomplex promovierte, hat er wesentliche Versuche der Studie durchgeführt. Dabei hat das Team nachgewiesen, wie Devimistat seine toxische Wirkung entfalten kann: Die Substanz schädigt die Mitochondrien in Krebszellen und hemmt deren Energiegewinnung, was zum Absterben der Krebszellen führt.

Weiterhin haben die Forscherinnen und Forscher durch eine Kombination von Zellkulturexperimenten und mathematischen Modellen gezeigt, dass Devimistat mit klinisch eingesetzten Zytostatika synergistisch wirkt. „Dieser Befund machte uns neugierig, über welchen Mechanismus Devimistat zusammen mit Zytostatika den Zelltod in Krebszellen verstärkt“, sagt Jörg Fahrer. Mit Hilfe von molekulargenetischen und zellbiologischen Untersuchungen haben sie demonstriert, dass ein Protein namens Bim eine tragende Rolle spielt, indem es die mitochondriale Form des programmierten Zelltods, der Apoptose, fördert.

Schließlich hat das Forschungsteam seine zentralen Befunde in DarmkrebsMausmodelle übertragen und bestätigt. Auch dort wirkte Devimistat synergistisch mit einem Zytostatikum, was das Tumorwachstum stark bremste und das Überleben signifikant verlängerte. „Unsere präklinischen Befunde zeigen, dass Devimistat einen vielversprechenden Kandidaten für die Darmkrebstherapie darstellt und das Ansprechen von Darmkrebszellen gegenüber Zytostatika im Zell- und Mausmodell erhöht“, fasst Fahrer die Forschungsergebnisse zusammen. Diese wurden jüngst in der namhaften Fachzeitschrift Molecular Cancer Therapeutics veröffentlicht. Im nächsten Schritt sollen die bisherigen, erfolgversprechenden Ergebnisse in klinischen Studien an Darmkrebspatientinnen und -patienten überprüft werden.

Über die Technische Universität Kaiserslautern

Die Technische Universität Kaiserslautern (TUK) ist eine ingenieur- und naturwissenschaftlich ausgerichtete Forschungsuniversität mit internationaler Sichtbarkeit. Ihren Studierenden bietet sie zukunftsorientierte Studiengänge sowie eine wissenschaftliche Ausbildung mit moderner Infrastruktur und gutem Praxisbezug. Neben exzellenter Einzelforschung gibt es an der TUK eine Vielzahl koordinierter Forschungsverbünde. In der Grundlagenforschung sind dies mehrere von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderte Sonderforschungsbereiche und Transregios. Die Themenbereiche der anwendungsorientierten Forschung werden meist in enger Kooperation mit den zehn Forschungsinstituten am Standort bearbeitet. Indem die TUK Forschungsstärke mit Wissens- und Technologietransfer verbindet, schlägt sie nicht zuletzt die Brücke zwischen Wissenschaft, Wirtschaft und Gesellschaft. Als Campus-Universität am Rande des Pfälzerwaldes zeichnet sie sich durch kurze Wege, ein partnerschaftliches Miteinander und naturnahe Lebens- und Arbeitsqualität aus.

Das Funktionieren eines mehrzelligen Organismus erfordert die genaue Koordination aller beteiligten Zellen – in gesundem Gewebe ebenso wie in Tumoren. Die Kommunikation zwischen den Zellen ist dabei von wesentlicher Bedeutung und erfolgt über direkten zellulären Kontakt oder über Botenstoffe. Neueste Studien zeigen zudem, dass Zellen kleine extrazelluläre Vesikel, sogenannte Exosome mit einer Größe von 50 bis 200 Nanometern, in die Umgebung abgegeben, die wesentlich zur zellulären Kommunikation beitragen.

Lange Zeit wurde diesen Vesikeln wenig biologische Bedeutung beigemessen. Man ging davon aus, dass die Zellen damit überflüssige Moleküle entsorgen. Mittlerweile weiß man von der fundamentalen Bedeutung dieser Vesikel für die Regulation verschiedener physiologischer Prozesse und Krankheiten wie beispielsweise Krebs. Bei der Kommunikation innerhalb der Zelle spielen besonders die in Exosomen enthaltenen mikroRNA (miRNA) eine wichtige Rolle. MikroRNA sind kleine Ribonukleinsäure-Moleküle, die eine zentrale Rolle bei der Regulation der Genexpression und der zellulären Proteinsynthese spielen.

In einem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojekt hat die Arbeitsgruppe um Dr. Meike Saul, Fachbereich Biologie der Technischen Universität Darmstadt, die physiologische Funktion von solchen exosomalen miRNA untersucht und konnte zuletzt mit ihren Untersuchungen zum Lungenkrebs einen großen Erfolg erzielen. Lungenkrebs ist weltweit die führende Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC) ist dabei die häufigste Form des Lungenkarzinoms und macht etwa 80 Prozent aller Fälle aus.

Es ist bekannt, dass die meisten Fälle von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit einer Überexpression des pro-inflammatorischen Lipidmediators Prostaglandin E2 (PGE2) einhergehen, der das Tumorwachstum stark fördert. Das Ausmaß, in dem entzündungs- und tumorfördernde Lipidmediatoren die Kommunikation per Exosom zwischen Zellen beeinflussen, wurde bisher noch nicht untersucht. In ihrer Studie hat Saul mit ihren wissenschaftlichen Mitarbeiterinnen, Dr. Julia Donzelli und Eva Pröstler, gemeinsam mit weiteren Forschenden der TU Darmstadt, der Universität Gießen und des Karolinska Institutet (Stockholm/Schweden) zum ersten Mal zeigen können, dass PGE2 die exosomale Sekretion der mikroRNA miR-574-5p aus Lungenkrebszellen signifikant steigert.

Das Team fand zudem heraus, dass diese miR-574-5p, die im Exosom transportiert wird, einen Immunrezeptor aktiviert, wodurch der PGE2-Spiegel sinkt. Innerhalb der Zelle dagegen stößt miR-574-5p die PGE2-Biosynthese an. Die Studie zeigte: Eine Kombination aus intrazellulärer und exosomaler miR-574-5p steuert den PGE2-Spiegel über eine Rückkopplungsschleife. So lässt sich möglicherweise auch das Tumorwachstum beeinflussen.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom werden verschiedene Subtypen unterschieden. Bei einem der häufigsten Typen, dem Adenokarzinom, konnte ein Einfluss der exosomalen miR-574-5p auf die PGE2-Biosynthese beobachtet werden. Das Forschungsteam um Saul führt dies auf die einzigartige Zusammensetzung unterschiedlicher Proteine auf der exosomalen Oberfläche zurück. Mit dieser Studie konnten Saul und ihre Kolleginnen erstmalig zeigen, dass die Funktion einer miRNA innerhalb der Zelle gegensätzlich zu ihrer Funktion im Exosom sein kann. Abhängig vom Aufnahmemechanismus kann eine exosomale miRNA an unterschiedlichen Stellen innerhalb einer Zelle freigesetzt werden, was die Funktion der miRNA entscheidend beeinflussen kann.

Dieser neu entdeckte Zusammenhang zwischen miR-574-5p und PGE2 eröffnet eine neue therapeutische Möglichkeit für Lungenkrebs. „Die Ergebnisse geben die Grundlage für die Entwicklung innovativer und personalisierter Therapieansätze“, so Saul. „Die Kombination von Standard-Krebstherapien mit Inhibitoren der PGE2-Synthese stellt eine vielversprechende Behandlungsstrategie dar.“ Zu den bekannten PGE2-Hemmern gehören zum Beispiel nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR). „Leider konnte die tumorhemmende Wirkung von PGE2-Inhibitoren nicht bei allen Tumorpatienten und -patientinnen beobachtet werden“, sagt Saul. Dies sei auf die individuelle PGE2-Syntheserate der Erkrankten zurückzuführen. Ziel ist es daher, einen Biomarker zu finden, der Patientinnen und Patienten identifiziert, die von der Gabe von PGE2-Inhibitoren profitieren könnten (Stratifizierungsmarker).

„Die miR-574-5p kann als Tumor- und Stratifikationsmarker dienen, um Lungentumorpatientinnen und -patienten auszuwählen, die auf die pharmakologische Hemmung der PGE2-Biosynthese ansprechen. Wir führen zurzeit eine klinische Studie durch, um unsere Hypothese weiter zu validieren“, sagt Saul. Die Ergebnisse wurden kürzlich in der hochrangigen internationalen Fachzeitschrift Journal of Extracellular Vesicles publiziert.

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Originalpublikation
Donzelli J, Proestler E, Riedel A, Nevermann S, Hertel B, Guenther A, Gattenlöhner S, Savai R, Larsson K, Saul MJ. Small extracellular vesicle-derived miR-574-5p regulates PGE2-biosynthesis via TLR7/8 in lung cancer. J Extracell Vesicles. 2021 Oct;10(12):e12143. doi: 10.1002/jev2.12143.

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